Dirençli Epilepsi ve CBD Yağı: Bilimsel Kanıt, Dozlar ve Uyarılar

Saf CBD

Saflaştırılmış ilaç CBD diğer dirençli epilepsilerde yalnızca kontrolsüz çalışmalarda denendi; denetimsiz CBD yağlarında etki plasebo düzeyinde kaldı ve doz/içerik güvenilmez.

THC içeren ürünler

Denetimsiz ürünlerin bir kısmında THC bulunuyor; THC içeren kenevir ekstrelerinin etkisi kontrollü çalışmalarla gösterilmedi.

Kanıt: Çok düşük (denetimsiz CBD/kenevir yağları)

Doz aralığı

Açık etiketli çalışmalarda 2–10 mg/kg/gün başlangıç, 25–50 mg/kg/gün tavana kadar; denetimsiz yağ kullanan çocuklarda medyan en yüksek doz 0,9 mg/kg/gün

Başlangıç ve artırma

Açık etiketli çalışmalarda merkeze göre değişen kademeli artış; bildirilen ortak şema yok

Bildirilen yan etkiler

• Devinsky 2016: yan etki %79 (uyku hali %25, iştah azalması %19, ishal %19, yorgunluk %13, konvülsiyon %11); ciddi yan etki %30, status epileptikus %6
• Szaflarski 2018: ishal %29, uyku hali %22
• Denetimsiz yağlar: nöbet artışı %13 (Press 2015) ve %14 erken bırakma (Knupp 2019)
• Karaciğer enzimi (ALT) >3×ÜSN: kontrollü çalışmalarda LGS/Dravet %13, TSC %12 (plasebo %1); 20 mg/kg/gün'de %17, 10 mg/kg/gün'de %1; >20×ÜSN <%1
• Valproat ile birlikte ALT >3×ÜSN: valproat+klobazam %30, yalnız valproat %21, yalnız klobazam %4, hiçbiri %3 (FDA)

Çalışmalarda yapılan izlem

• Başlamadan önce ALT, AST ve total bilirubin (FDA ve EMA)
• 1., 3. ve 6. ayda, sonra periyodik ya da klinik gerektikçe karaciğer testleri
• FDA: doz değişikliği ya da karaciğeri etkileyen ilaç eklenince 1 ay içinde; EMA: 10 mg/kg/gün üstüne çıkılınca ya da karaciğeri etkileyen ilaç değişince izlem takvimi baştan başlar
• Valproat kullananlar ve başlangıç ALT/AST yüksek olanlar: EMA'ya göre 2. hafta, 1., 2., 3., 6. ay, sonra periyodik
• Kesme kuralı (FDA ve EMA): transaminaz >3×ÜSN ve bilirubin >2×ÜSN ya da transaminaz sürekli >5×ÜSN ise CBD kesilir
• Karaciğer belirtileri (açıklanamayan bulantı, kusma, sağ üst karın ağrısı, yorgunluk, iştahsızlık, sarılık, koyu idrar) olursa hemen ALT/AST/bilirubin
• Birlikte kullanılan antiepileptiklerin kan düzeyleri ve yan etkileri (Gaston 2017)

Kimler dikkat etmeli

• Epilepsi tedavisi nörolog kararıyla başlatılır, değiştirilir ve kesilir; antiepileptik ilaçlar kendi kendine bırakılmaz
• CBD dozu kademeli azaltılarak kesilir; ani kesme nöbet artışı ve status epileptikus riski taşır (FDA §2.5, §5.5). EMA: çalışmalarda kesme ~10 günde, günde ~%10 azaltmayla yapıldı
• Orta (Child-Pugh B) ve ağır (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliğinde ruhsat daha düşük başlangıç ve idame dozu belirtir; hafif yetmezlikte ayar gerekmez
• Susam yağına aşırı duyarlılık kontrendikasyondur (Epidyolex ml başına 736 mg rafine susam yağı ve 79 mg etanol içerir)
• Valproat ya da klobazam kullananlarda karaciğer ve sedasyon açısından daha sık izlem gerekir
• Yaş: FDA ≥1 yaş, EMA ≥2 yaş
• İlaç yemeğe göre hep aynı şekilde alınır; yüksek yağlı yemekle Cmax 5 kat, EAA 4 kat artar. Ölçüm kalibre şırıngayla yapılır, ev kaşığı uygun değildir
• Denetimsiz (artisanal) CBD/kenevir yağları ruhsatlı ilacın yerine geçmez: etiket güvenilmez, THC ve kirletici içerebilir, nöbet artışı bildirimleri var
• Ruhsat yalnız Dravet, LGS ve TSC içindir; diğer epilepsilerde kullanım hekim kararıdır
• Denetimsiz ürünlerde CBD etiketten az (etkisiz doz) ya da fazla (beklenmedik yan etki ve klobazam/valproat etkileşimi) olabilir, THC içerebilir

İlaç etkileşimleri

• Klobazam: CBD, etkin metabolit N-desmetilklobazamı ~3 kat (FDA) / 3–4 kat (EMA) artırır; klobazam da 7-OH-CBD'yi artırır (EAA %47). Uyku hali olursa klobazam dozunun azaltılması düşünülür
• Valproat: karaciğer enzim yüksekliği belirgin artar; ishal ve iştah azalması da artar (EMA). Enzim yükselirse CBD ve/veya valproat azaltılır ya da kesilir
• Stiripentol: sağlıklı gönüllüde Cmax %28, EAA %55; hastada Cmax %17, EAA %30 artış. Yan etkiler yakından izlenir
• Everolimus: maruziyet ~2,5 kat artar; düzey izlenir, CBD kullanan hastada everolimus daha düşük dozla başlatılır
• Topiramat, rufinamid, zonisamid, eslikarbazepin: açık etiketli çalışmada CBD dozu arttıkça serum düzeyleri arttı (çoğu tedavi aralığında kaldı)
• Sirolimus, takrolimus, digoksin (ağızdan P-gp substratları): maruziyet artabilir; düzey izlemi ve doz azaltma düşünülür
• Güçlü CYP3A4/CYP2C19 indükleyicileri (rifampisin; EMA: karbamazepin, enzalutamid, mitotan, sarı kantaron): rifampisin CBD'yi ~%32, 7-OH-CBD'yi ~%63 azalttı (FDA)
• CYP1A2 substratları (teofilin, tizanidin, kafein): kafein EAA %95 arttı; dar aralıklı ilaçlarda doz azaltma düşünülür
• Klopidogrel gibi CYP2C19 ön-ilaçları: etkin metabolit azalabilir
• Alkol ve diğer MSS baskılayıcılar: uyku hali ve sedasyon artar; alkol CBD maruziyetini de artırır (Cmax %93, EAA %63)