İçeriğe geç
Sitede ara

CBD ilaç etkileşimi · Epilepsi ilaçları

CBD ve valproat: karaciğer enzimleri neden yükselebilir?

Hazırlayan: cbd.com.tr EditörlüğüSon inceleme: 20 kaynak

Valproat (valproik asit), birçok nöbet türünde kullanılan yaygın bir epilepsi ilacıdır; bipolar bozuklukta ve migren önlemede de kullanılır. Bu sayfada CBD'nin valproatla birlikte kullanıldığında ne olduğunu, araştırmaların ve resmî ilaç bilgilerinin ne söylediğini ve hangi testlerin izlendiğini bulacaksınız.

Bu sayfada neler var?7 bölüm

İlaçlar ve etkileşimin önemi

Hakemli yayınlarda ve ilaç ruhsatlarında bildirilen uyarı. Aynı uyarı etkileşim aracında da çıkar.

Valproat: CBD etkileşim uyarıları
İlaçÖnemUyarıKaynak
Valproat (valproik asit) (Depakin, Convulex)Yüksek önemValproat ve karaciğer: Valproat ile birlikte CBD kullanımında karaciğer enzimi yükselmesi daha sık görüldü. Doktorunuz karaciğer testlerinizi izlemelidir.DailyMed Epidiolex etiketi 5.1, PMID 28782097

Epilepsi ilaçları grubundaki öteki ilaçlar

Epilepsi ilaçları ve CBD: bütün grup

Nasıl etkileşir?

Valproat karaciğerde başlıca glukuronidasyon ve beta-oksidasyon denen yollarla yıkılır. Küçük bir kısmı CYP enzimleriyle 4-ene-VPA adlı bir yıkım ürününe dönüşür; bu ürün karaciğer hasarıyla ilişkilendirilmiştir. (PMID 30791225, PMID 32918835)

CBD valproatın kan düzeyini belirgin değiştirmiyor. Sağlıklı gönüllülerde değişiklik görülmedi; epilepsi hastalarında valproat düzeyi yaklaşık %17–21 azaldı, karaciğer için zararlı olduğu düşünülen 4-ene-VPA da azaldı. Valproat da CBD düzeyini anlamlı değiştirmedi. Yani karaciğer enzimlerindeki artış, iki ilacın kan düzeyindeki bir değişiklikle açıklanamıyor. (FDA Epidiolex etiketi §12.3 (05/2026), EMA Epidyolex ürün bilgisi 5.2, PMID 30791225, PMID 32918835)

Etkileşimin nedeni bilinmiyor. Bilgisayar modeliyle yapılan bir çalışmada, doğrudan karaciğer hasarına yol açan üç ana yol bu artışı açıklamadı. İnsan karaciğer hücrelerinden üretilen üç boyutlu hücre kümeleriyle yapılan laboratuvar çalışması ise etkileşimi ilk kez laboratuvarda gösterdi; mekanizma araştırılıyor. (EMA Epidyolex ürün bilgisi 4.5, PMID 37458709, PMID 40774642)

İki ilaç da tek başına karaciğer enzimlerini etkileyebilir: CBD doza bağlı olarak ALT ve AST yükseltebilir, valproat ise nadiren ağır karaciğer hasarı yapabilir. Ayrıca başlangıçta karaciğer enzimleri yüksek olan kişilerde CBD ile yükselme daha sık görüldü; Avrupa ürün bilgisi valproatın bu riski artırabildiğini belirtiyor. (FDA Epidiolex etiketi §5.1 (05/2026), EMA Epidyolex ürün bilgisi 4.4, Valproat ürün bilgisi §5.1)

Çalışmalar ve resmî ilaç bilgileri ne diyor?

Her bulgunun yanında dayandığı kanıtın türü yazıyor. Vaka raporu tek bir hastayı anlatır; neden-sonuç ilişkisini kanıtlamaz.

  1. Kontrollü çalışma

    ALT yükselmesi valproatla çok daha sık (ürün bilgisi)

    Lennox-Gastaut ve Dravet sendromu çalışmalarında ALT'nin (karaciğer hücre hasarını gösteren bir kan testi) normalin üst sınırının 3 katını aşması, CBD alanlardan valproat ve klobazamı birlikte kullananlarda %30, yalnız valproat kullananlarda %21, yalnız klobazam kullananlarda %4, ikisini de kullanmayanlarda %3 oranında görüldü. Tüberoz skleroz kompleksi (TSC) çalışmasında aynı oranlar %20, %25, %0 ve %6 oldu. Avrupa ürün bilgisi bütün çalışmalar için %23, %19, %3 ve %3 bildiriyor. Plasebo alanlarda oran yaklaşık %1'di.

    Kaynak: FDA Epidiolex etiketi §5.1 (05/2026), EMA Epidyolex ürün bilgisi 4.8

  2. Kontrollü çalışma

    Dravet çalışmaları: yükselenlerin hepsi valproat alıyordu (2018, 2020)

    Dravet sendromlu çocuklarla yapılan doz çalışmasında CBD ve valproatı birlikte alan 6 hastada karaciğer enzimleri yükseldi; hiçbiri ilaca bağlı karaciğer hasarı ölçütlerini karşılamadı ve hepsi düzeldi. 199 hastalık plasebo kontrollü çalışmada yükselme günde 20 mg/kg CBD alan grupta 13, günde 10 mg/kg alan grupta 3 hastada görüldü; bu hastaların hepsi valproat kullanıyordu.

    Kaynak: PMID 29540584, PMID 32119035

  3. Kontrollü çalışma

    TSC çalışması: yükselmelerin %79'u valproat alanlarda (2021)

    Tüberoz skleroz kompleksi çalışmasında karaciğer enzimlerinin normalin üst sınırının 3 katını aşması CBD alan 148 hastanın 28'inde (%18,9), plasebo alanların hiçbirinde görülmedi; bu 28 hastanın 22'si valproat kullanıyordu. Yükselmelerin çoğu ilk 30 günde başladı; kendiliğinden, tedavi bırakılınca ya da CBD veya diğer ilaç dozu azaltılınca düzeldi. Yükselme yüksek CBD dozunda ve başlangıçta ALT'si yüksek olanlarda daha belirgindi.

    Kaynak: PMID 33346789

  4. Sistematik derleme

    Birleşik analizler: tablo aynı (2020, 2021)

    Lennox-Gastaut ve Dravet sendromundaki dört kontrollü çalışmanın birleşik analizinde, CBD alıp AST yükselmesi yan etki olarak bildirilenlerin Lennox-Gastaut grubunda %82'si, Dravet grubunda tamamı valproat kullanıyordu; ALT için oranlar %73 ve %100'dü. Kontrollü çalışmaların meta-analizinde CBD, karaciğer testi bozukluğuna bağlı ciddi yan etki olasılığını belirgin artırdı; yazarlar bu ilişkinin yalnız çocukluk çağı epilepsi çalışmalarında görüldüğünü ve valproat ya da klobazamla etkileşimden kaynaklanabileceğini belirtiyor.

    Kaynak: PMID 32969022, PMID 32268347

  5. Gözlemsel çalışma

    Uzun süreli ve açık çalışmalar: yükselenlerin çoğu valproat alıyordu

    Uzun süreli açık devam çalışmalarında karaciğer enzimlerinin normalin 3 katını aşması Lennox-Gastaut hastalarının %15'inde (%73'ü valproat alıyordu), Dravet hastalarının %22'sinde (%84'ü valproat alıyordu) görüldü. TSC devam çalışmasında enzim yükselmesi olan 17 hastanın 12'si valproat kullanıyordu. Lennox-Gastaut devam çalışmasının ara analizinde 37 olgunun 34'ü kendiliğinden ya da ilaç dozları ayarlanınca düzeldi. 81 hastalık açık etiketli çalışmada da valproat kullananlarda AST ve ALT anlamlı olarak daha yüksekti.

    Kaynak: PMID 34287833, PMID 34406656, PMID 34957550, PMID 30740695, PMID 28782097

  6. İlaç düzeyi çalışması

    Valproatın kan düzeyi belirgin değişmedi (2018–2023)

    Sağlıklı gönüllülerde ruhsatlı CBD (günde iki kez 750 mg) valproat düzeyini değiştirmedi. Epilepsi hastalarıyla yapılan plasebo kontrollü çalışmada valproat düzeyi yaklaşık %17–21 azaldı; ürün bilgisi bunu klinik açıdan anlamlı bulmuyor. Dravet sendromlu çocuklarda da valproat düzeyi değişmedi. 169 hastalık açık etiketli çalışmada toplam valproat düzeyi değişmedi; serbest (proteine bağlanmamış) valproat yalnız yüksek valproat dozlarında ve tutarsız biçimde arttı. Bu çalışmaların hepsinde CBD ağızdan alındı. Deriye sürülen sentetik bir CBD jelinin, başka bazı ilaçların yanı sıra valproat düzeyine etkisini de sağlıklı gönüllülerde ölçen iki bölümlü bir çalışma (toplam 29 kişi, ClinicalTrials.gov NCT06930872) Kasım 2025'te tamamlandı; sonuçları Ekim 2026 itibarıyla ne kayıtta ne de bulabildiğimiz bir yayında var.

    Kaynak: PMID 30791225, PMID 32918835, FDA Epidiolex etiketi §12.3 (05/2026), PMID 29540584, PMID 37593907, ClinicalTrials.gov NCT06930872

  7. Resmî ilaç bilgisi

    İshal ve iştah azalması da daha sık

    Avrupa ürün bilgisine göre CBD ile valproatın birlikte kullanımı ishal ve iştah azalması sıklığını da artırıyor; bunun nedeni de bilinmiyor.

    Kaynak: EMA Epidyolex ürün bilgisi 4.5

  8. Resmî ilaç bilgisi

    Amonyak yükselmesi bildirimleri

    Ruhsatlı CBD piyasaya çıktıktan sonra, karaciğer enzimleri de yükselmiş bazı hastalarda kandaki amonyağın yükseldiği bildirildi; bilgisi olan olguların çoğu valproat, klobazam ya da ikisini birden kullanıyordu. Valproatın ürün bilgisi, valproatın karaciğer testleri normalken bile amonyak yükselmesine yol açabileceğini belirtiyor.

    Kaynak: FDA Epidiolex etiketi §5.1 (05/2026), Valproat ürün bilgisi §5.9

  9. Kontrollü çalışma

    Valproat olmadan da yükselebilir: sağlıklı yetişkinler (2025)

    Sağlıklı yetişkinlerle yapılan plasebo kontrollü çalışmada, reçetesiz ürünlerde kullanılan miktarlara yakın bir dozda (günde 5 mg/kg) 28 gün CBD alanların %5,6'sında karaciğer enzimleri normalin 3 katını aştı; plasebo alanlarda bu görülmedi. Bunlardan yedisinde, olası ilaca bağlı karaciğer hasarı nedeniyle çalışmadan çıkarma ölçütleri 21. ya da 28. günde karşılandı. Ruhsatlı CBD çalışmalarında da ne valproat ne klobazam kullananlarda oran %3–6 idi.

    Kaynak: PMID 40622698, FDA Epidiolex etiketi §5.1 (05/2026)

  10. Resmî ilaç bilgisi

    İki ilacın ürün bilgisi ne söylüyor

    Valproatın ürün bilgisi, CBD ile birlikte kullanımın ALT ve AST yükselme riskini artırdığını, bunun doz azaltımıyla ya da ağır durumlarda ilaçlardan birinin veya ikisinin bırakılmasıyla yönetilebildiğini ve karaciğer testlerinin izlenmesi gerektiğini söylüyor. ABD ürün bilgisine göre olguların yaklaşık üçte ikisi CBD bırakılınca ya da CBD veya valproat dozu azaltılınca, üçte biri ise doz değiştirilmeden düzeldi. Yükselmeler genelde ilk iki ayda başladı; bazı olgular, özellikle valproat kullananlarda, 18 aya kadar görüldü.

    Kaynak: Valproat ürün bilgisi §7.4, FDA Epidiolex etiketi §5.1 (05/2026), EMA Epidyolex ürün bilgisi 4.4 ve 4.5

Ne izlenir?

  • Karaciğer testleri (ALT, AST ve bilirubin): ruhsatlı CBD'ye başlamadan önce ölçülür. ABD ürün bilgisi 1., 3. ve 6. aylarda, sonra düzenli aralıklarla ölçüm öneriyor ve valproat kullananlarda daha sık izlemin düşünülmesini istiyor. Avrupa ürün bilgisi valproat kullananlar için 2. haftada, 1., 2., 3. ve 6. aylarda ölçüm öneriyor. CBD dozu değiştiğinde ya da karaciğeri etkileyen bir ilaç eklendiğinde ölçümler yeniden sıklaştırılır. Ne sıklıkla ölçüleceğine hekiminiz karar verir. (FDA Epidiolex etiketi §5.1 (05/2026), EMA Epidyolex ürün bilgisi 4.4)
  • Karaciğer belirtileri: açıklanamayan bulantı, kusma, karnın sağ üst kısmında ağrı, yorgunluk, iştahsızlık, gözlerde ya da deride sararma, koyu renkli idrar. Valproatın ürün bilgisi halsizlik, güçsüzlük, uyuşukluk, yüzde şişlik ve nöbet kontrolünün bozulmasının da ağır karaciğer sorununun ilk işaretleri olabileceğini belirtiyor. Böyle bir belirti fark ederseniz hemen doktorunuza haber verin. (FDA Epidiolex etiketi §5.1 ve §17 (05/2026), Valproat ürün bilgisi §5.1)
  • Amonyak: açıklanamayan uyuşukluk, kusma ya da bilinç değişikliği olursa hekiminiz kandaki amonyağı ölçebilir. (Valproat ürün bilgisi §5.9, FDA Epidiolex etiketi §5.1 (05/2026))
  • İshal, iştah ve kilo: birlikte kullanımda ishal ve iştah azalması daha sık görülüyor; CBD kilo kaybına da yol açabildiği için kilo düzenli takip edilir. (EMA Epidyolex ürün bilgisi 4.4 ve 4.5)
  • Diğer epilepsi ilaçları: klobazam da kullanıyorsanız karaciğer enzimi yükselmesi daha sık görüldü ve uyku hali artabilir. (FDA Epidiolex etiketi §5.1 ve §5.2 (05/2026)) CBD ve klobazam

Hekiminize ne söyleyin?

  • CBD kullandığınızı ya da başlamayı düşündüğünüzü. Valproatın hasta bilgisi, CBD kullanılıyorsa bunun hekime özellikle söylenmesini istiyor. (Valproat ürün bilgisi (hasta bilgisi))
  • Ürünün ruhsatlı bir ilaç mı yoksa reçetesiz bir ürün mü olduğunu, ne kadar ve ne zamandır kullandığınızı. Valproat çalışmaları ruhsatlı CBD ile yapıldı; reçetesiz CBD ile valproatın birlikte kullanımına ait veri bulamadık. (PMID 32918835, PMID 40622698)
  • Daha önce karaciğer testlerinizin yüksek çıkıp çıkmadığını ve karaciğer hastalığı öykünüzü. Başlangıçta enzimleri yüksek olanlarda CBD ile yükselme daha sık görüldü. (FDA Epidiolex etiketi §5.1 (05/2026), EMA Epidyolex ürün bilgisi 4.4)
  • Valproatı ya da CBD'yi kendiniz bırakmayın veya dozunu değiştirmeyin. Epilepsi ilaçlarının birden bırakılması nöbet sıklığını artırabilir; valproatın hasta bilgisi de hekime danışmadan başka bir ilaca başlanmamasını ya da ilacın bırakılmamasını istiyor. (FDA Epidiolex etiketi §2.5 ve §5.5 (05/2026), Valproat ürün bilgisi (hasta bilgisi))

Kime danışacağınızı bilmiyorsanız: CBD kullanacaksam hangi uzmana başvurmalıyım?

Sık sorulan sorular

Valproat kullanırken CBD kullanabilir miyim?

Bu kararı nöroloğunuzla birlikte verin. Ruhsatlı CBD çalışmalarında pek çok hasta valproatla birlikte CBD aldı; ancak karaciğer enzimi yükselmesi bu hastalarda birkaç kat daha sık görüldü. Birlikte kullanılacaksa karaciğer testleri daha sık izlenir.

Karaciğer enzimlerim yükselirse ne olur?

Çalışmalarda yükselmelerin çoğu düzeldi: yaklaşık üçte ikisi CBD bırakılınca ya da CBD veya valproat dozu azaltılınca, üçte biri doz değiştirilmeden düzeldi. Ürün bilgileri, enzimlerin belirli düzeyleri aşması ya da bilirubinin de yükselmesi durumunda CBD'nin bırakılmasını öngörüyor. Ne yapılacağına hekiminiz karar verir.

Karaciğer enzimi yükselmesi ne zaman olur?

Çoğu zaman tedavinin ilk iki ayında. TSC çalışmasında yükselmelerin çoğu ilk 30 günde başladı. Ancak özellikle valproat kullananlarda 18 aya kadar geç olgular da bildirildi; bu yüzden izlem ilk aylardan sonra da düzenli sürer.

CBD valproatın kandaki düzeyini değiştirir mi?

Belirgin değiştirmez. Sağlıklı gönüllülerde valproat düzeyi değişmedi, hastalarda yaklaşık %17–21 azaldı ve bu klinik açıdan anlamlı bulunmadı. Karaciğer enzimlerindeki artışın nedeni bu yüzden ilaç düzeyiyle açıklanamıyor ve hâlâ bilinmiyor.

Düşük dozlu reçetesiz CBD yağı da karaciğeri etkiler mi?

Etkileyebilir. Sağlıklı yetişkinlerde günde 5 mg/kg CBD ile dört hafta içinde katılımcıların %5,6'sında karaciğer enzimleri normalin 3 katını aştı. Reçetesiz CBD'nin valproatla birlikte kullanımına ait veri bulamadık; veri olmaması güvenli olduğu anlamına gelmez.

Valproatı epilepsi için değil, bipolar bozukluk ya da migren için kullanıyorum; uyarı benim için de geçerli mi?

Çalışmalar epilepsi hastalarında yapıldı; başka hastalıklar için valproat kullananlarda CBD ile birlikte kullanımı inceleyen bir çalışma bulamadık. Valproatın ürün bilgisindeki CBD uyarısı ilacın kullanım nedenine göre ayrım yapmıyor. CBD'yi hekiminize mutlaka söyleyin.

Cilde sürülen CBD de valproatla etkileşir mi?

Bilinmiyor. Bu sayfadaki insan çalışmalarının hepsi ağızdan alınan CBD ile yapıldı. Deriye sürülen sentetik bir CBD jelinin valproat düzeyine etkisini sağlıklı gönüllülerde ölçen bir çalışma Kasım 2025'te tamamlandı, ama sonuçları henüz açıklanmadı (Ekim 2026). Cilde sürdüğünüz bir CBD ürünü kullanıyorsanız bunu da hekiminize söyleyin.

Kaynaklar

20 kaynağı göster
  1. Devinsky O ve ark. Randomized, dose-ranging safety trial of cannabidiol in Dravet syndrome. Neurology. 2018;90(14):e1204–e1211. PMID 29540584
  2. Miller I ve ark. Dose-Ranging Effect of Adjunctive Oral Cannabidiol vs Placebo on Convulsive Seizure Frequency in Dravet Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020;77(5):613–621. PMID 32119035
  3. Thiele EA ve ark. Add-on Cannabidiol Treatment for Drug-Resistant Seizures in Tuberous Sclerosis Complex: A Placebo-Controlled Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2021;78(3):285–292. PMID 33346789
  4. Gunning B ve ark. Cannabidiol in conjunction with clobazam: analysis of four randomized controlled trials. Acta Neurol Scand. 2021;143(2):154–163. PMID 32969022
  5. Chesney E ve ark. Adverse effects of cannabidiol: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Neuropsychopharmacology. 2020;45(11):1799–1806. PMID 32268347
  6. Patel AD ve ark. Long-term safety and efficacy of add-on cannabidiol in patients with Lennox-Gastaut syndrome: Results of a long-term open-label extension trial. Epilepsia. 2021;62(9):2228–2239. PMID 34287833
  7. Scheffer IE ve ark. Add-on cannabidiol in patients with Dravet syndrome: Results of a long-term open-label extension trial. Epilepsia. 2021;62(10):2505–2517. PMID 34406656
  8. Thiele EA ve ark. Long-term cannabidiol treatment for seizures in patients with tuberous sclerosis complex: An open-label extension trial. Epilepsia. 2022;63(2):426–439. PMID 34957550
  9. Thiele E ve ark. Cannabidiol in patients with Lennox-Gastaut syndrome: Interim analysis of an open-label extension study. Epilepsia. 2019;60(3):419–428. PMID 30740695
  10. Gaston TE ve ark. Interactions between cannabidiol and commonly used antiepileptic drugs. Epilepsia. 2017;58(9):1586–1592. PMID 28782097
  11. Gaston TE ve ark. Final analysis of potential drug-drug interactions between highly purified cannabidiol and anti-seizure medications in an open-label expanded access program. Epilepsia Open. 2023;8(4):1405–1412. PMID 37593907
  12. Morrison G, Crockett J, Blakey G, Sommerville K. A Phase 1, Open-Label, Pharmacokinetic Trial to Investigate Possible Drug-Drug Interactions Between Clobazam, Stiripentol, or Valproate and Cannabidiol in Healthy Subjects. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;8(8):1009–1031. PMID 30791225
  13. Patsalos PN ve ark. Clinical implications of trials investigating drug-drug interactions between cannabidiol and enzyme inducers or inhibitors or common antiseizure drugs. Epilepsia. 2020;61(9):1854–1868. PMID 32918835
  14. Lakhani VV ve ark. Assessing Liver Effects of Cannabidiol and Valproate Alone and in Combination Using Quantitative Systems Toxicology. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(5):1006–1014. PMID 37458709
  15. Beers JL ve ark. Evaluating cannabidiol-induced liver injury with and without valproate using a three-dimensional human hepatocyte spheroid model. Toxicol In Vitro. 2025;109:106126. PMID 40774642
  16. Florian J ve ark. Cannabidiol and Liver Enzyme Level Elevations in Healthy Adults: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2025;185(9):1070–1078. PMID 40622698
  17. ClinicalTrials.gov: NCT06930872, Drug Interaction Study of ZYN002 Transdermal Gel and Probe Substrates. NCT06930872
  18. FDA: Epidiolex (cannabidiol) ürün bilgisi, bölüm 2.5, 5.1, 5.2, 5.5, 7.3, 12.3 ve 17 (05/2026), DailyMed. dailymed.nlm.nih.gov
  19. EMA: Epidyolex ürün bilgisi, bölüm 4.4, 4.5, 4.8 ve 5.2. www.ema.europa.eu
  20. Valproat (divalproeks sodyum) ürün bilgisi ve hasta bilgisi, bölüm 1, 5.1, 5.9 ve 7.4 (03/2026), DailyMed. dailymed.nlm.nih.gov

Son inceleme: . Kaynaklar bu tarihte açılıp ilgili cümleyle karşılaştırıldı.