Başlıklar
Başlıklar
Endojen Kanabinoid Sisteme Yakından Bakış
Endokannabinoid sistemin varlığı onaylandıktan bu yana, bu sistemi çözmeye çalışmak için çok fazla çalışma yapıldı. Merkezi sinir sisteminin karmaşıklığı, organlarımızın ve periferik sinir sistemimizin işlevleri düşünüldüğünde ise endokannabinoid sistemin davranışı ve bedensel işlevlerimizi neredeyse sınırsız sayıda etkileyebileceği ortaya çıkmıştır.
Endokannabinoid sistem vücutta, homeostazı sürdürmek için çalışmaktadır. Endokannabinoid sistem, kannabinoid reseptörleri, endojen kanabinoidler (endokannabinoidler) ve endokannabinoidlerin sentezi ve degradasyonundan sorumlu enzimlerden oluşur. Homeostaz vücudun herhangi bir yerinde bozulduğunda, uygun endokannabinoidler sentezlenecek ve uygun kannabinoid reseptörüne bağlanmak üzere serbest bırakılacaktır. Bağlandıktan sonra, daha önce listelenen enzimlerden biri tarafından hızla parçalanır.
Bu durum endokannabinoid sistem etkinleştirildiğinde ne olacağının sadece basit bir açıklamasıdır. Gerçekte ise tam olarak ne olduğu hâlâ araştırma konusudur. Ancak son 20 yılda bu konu hakkında çok fazla şey öğrenilmiştir. Bu yazımızda da CBD ve endokannabinoid sisteme yakından bakış atacağız.
Endokannabinoidler
En son endokannabinoidler keşfedilmesine rağmen, endokannabinoid sistemin keşfine yol açan fitokanabinoidlerle, özellikle de THC ile yapılan araştırmalardır. Endokannabinoidlerin varlığı kesindir. Bugüne kadar tanımlanan endokannabinoidler arasında ise N-araşidonoil dopamin (NADA) ve virodamin bulunur. Her ikisi de CB1 reseptörlerine bağlanmaktadır.
Bu endokannabinoidlerin en önemli bir özelliği arasında prekürsörlerinin lipid membranlarda mevcut olmasıdır. Belirli G proteinine bağlı reseptörlerin aktivasyonu veya depolarizasyon yoluyla talep üzerine sentezlenirler. Endokannabinoidler, bir veya iki hızlı enzimatik adımda serbest bırakılır ve hücre dışı boşluğa salınır. Bu, önceden sentezlenen ve sinaptik veziküllerde depolanan klasik nörotransmiterlerle çelişir.
Endokannabinoidlerin Sentezi Nedir?
Kimyasal yapıdaki benzerliklere rağmen, 2-araşidonoil gliserol (2-AG) ve arakidonoil etanolamid (anandamid veya AEA), farklı enzimatik yollarla sentezlenir ve bozulurlar. Lipid olan endokannabinoidler çoğunlukla sulu hücre içi boşluğa salındığında, diğer nörotransmiterler gibi serbestçe dağılamazlar. Endokannabinoidlerin alanı nasıl kapsadığı ise hâlâ bir sırdır ve araştırma konuları arasında yer almaktadır. Bu konu ile ilgili popüler bir teori ise yağ asidi bağlayıcı proteinler ve ısı şoku proteini gibi belirli taşıyıcı proteinler tarafından taşınmalarıdır.
Endokannabinoidlerin benzersiz bir özelliği ise diğer nörotransmiterlerin tersi yönde sinaps boyunca geriye doğru hareket etmeleri ve bitişik hücre zarlarında bulunan kannabinoid reseptörlerine bağlanmalarıdır. Tipik olarak, kimyasal bir nörotransmiter (örneğin, GABA veya glutamat) salan bir nöron “sinaptik öncesi” olarak adlandırıldığında; bu nörotransmiter için reseptörleri ifade eden hedef nöron “postsinaptik” olarak adnaldırılır.
Bununla birlikte, endokannabinoidler postsinaptik hücrede sentezlenecek ve sinaptik öncesi hücrede CB1 veya CB2 reseptörleri ile bağlanmak için sinaps boyunca hareket edecektir. Böylece çeşitli uyarıcı ve inhibe edici nörotransmiterlerin salınmasını engelleyecek ve böylece kendi gelen sinaptik sinyallerinin transferini düzenleyecektir.
Endokannabinoidler hücreler tarafından alındıktan sonra, hidroliz ve / veya oksidasyon yoluyla bozulabilirler. Arakidonoil etanolamid (anandamid veya AEA), yağlı asit amid hidrolaz (FAAH) tarafından serbest araşidonik asit ve etanolamine indirgenirken, 2-araşidonoil gliserol (2-AG) çoğunlukla monoaçilgliserol lipaz (MAGL) tarafından araşidonik asit ve gliserole hidrolize edilir. Buna birkaç başka enzim de dâhil edilebilmektedir. Hem Arakidonoil etanolamid (anandamid veya AEA) hem de 2-araşidonoil gliserolün (2-AG) oksidasyonu, siklooksijenaz-2 ve birkaç lipoksijenaz içerebilir.
Kannabinoid Reseptörleri
Kanabinoid reseptörleri, adından da anlaşılacağı gibi, Endokannabinoid sistemin kanabinoidlerle bağlanan kısmıdır. Bunlar iştahtan ağrı hissine, ruh hâlinden hafızaya kadar vücudun her yerinde çeşitli fizyolojik süreçleri etkilediğine inanılan endokannabinoid aktiviteye aracılık eden hücre zarları üzerinde bulunurlar.
Kanabinoid reseptörleri sarmal şekildedir. Yedi transmembran kapsayan alan içerirler. Şu anda CB1 ve CB2 olarak adlandırılan kanabinoid reseptörlerinin bilinen iki alt tipi vardır. Bununla birlikte, başka kannabinoid reseptörlerinin varlığından da şüphelenilmektedir.
Kannabinoid Reseptörlerinin Tipi ve Dağılımı
CB1 Reseptörleri
CB1 reseptörü esas olarak merkezi sinir sisteminde ve periferik sinir sisteminde bulunur. Nörodavranışsal tepkilere aracılık ettiği düşünülen, beyindeki proteine bağlı reseptörlerdir. Ancak araştırmalar akciğerlerde, karaciğerde ve böbreklerde hatta pankreasta ve iskelet kasında da bulunabileceğini göstermektedir. Depolarize post-sinaptik nörondan salınan endokannabinoidler, sinaptik öncesi nöronda CB1 reseptörlerine bağlanır. Böylece presinaptik kalsiyum iyonlarının girişini inhibe ederek GABA salınımında bir azalmaya neden olurlar.
CB2 Reseptörleri
CB2 reseptörü esas olarak bağışıklık sisteminin T hücrelerinde, makrofajlarda, B hücrelerinde ve hematopoietik hücrelerde bulunur. Keratinositlerde de işlevi bulunmaktadır ve ayrıca periferik sinir terminallerinde eksprese edilirler. Bu reseptörler, antinosisepsiyonda veya ağrının giderilmesinde önemli rol oynarlar. Beyinde esas olarak mikroglial hücrelerde bulunurlar ancak şu anda rolleri hakkında büyük bir belirsizlik vardır.
Bağışıklık ve bağışıklıktan türetilmiş hücrelerdir. Örneğin;
- lökositler,
- çeşitli T ve B lenfosit popülasyonları,
- monositler/makrofajlar,
- dendritik hücreler,
- mast hücreleri,
- beyindeki mikroglia,
- karaciğerdeki kupffer hücreleri,
- astrositler vb.
Diğer Kannabinoid Reseptörleri
Kan basıncı ve iltihaplanma üzerinde kannabinoid benzeri etkiler üreten, anormal kannabidiol (CBD) sentetik bir izomeri gibi ek kannabinoid reseptörlerinin varlığından uzun süredir şüphelenilmektedir. CB1 veya CB2’ye dair yapılan son araştırmalar, N- araşidonoil glisin (NAGly) reseptörü GPR18’in anormal kannabidiol reseptörünün moleküler kimliği olduğu hipotezini güçlü bir şekilde desteklemektedir. Ayrıca arakidonoil etanolamidin (anandamid veya AEA) endojen lipid metaboliti olan NAGly’nin, GPR18’in aktivasyonu yoluyla CNS’de yönlendirilmiş mikroglial göçü başlattığı öne sürülmektedir.
Yapılan diğer moleküler biyoloji çalışmalarından birinde ise öksüz reseptör GPR55’in, aslında bağlanma sahasındaki sekans homolojisi temelinde bir kannabinoid reseptörü olarak karakterize edildiğini ileri sürmüştür. Daha sonraki çalışmalarda GPR55’in, gerçekten de kannabinoid ligandlarına yanıt verdiğini göstermiştir. Hem endojen hem de eksojen kanabinoid ligandlara yanıt veren CB1/CB2 olmayan farklı bir reseptör olarak bu profil, bazı grupların GPR55’in CB3 reseptörü olarak kategorize edilmesi gerektiğini önermektedir.
Ayrıca tüm bu bilgilerin dışında hipokampusta bir başka olası kannabinoid reseptörünün keşfedilmiş olması, geninin henüz klonlanmamasına rağmen, keşfedilmesi gereken en az iki kanabinoid reseptörünün daha olabileceğini düşündürmektedir.
Sonuç
Daha fazla araştırma ile daha fazla bilgi sahibi oldukça endokannabinoid sisteminin başlangıçta inanılandan çok daha fazla çalışan parçaya sahip olduğu konusunda bilim insanları hemfikir olmuşlardır. Yeni endokannabinoidlerin ve kannabinoid reseptörlerinin keşfi, araştırılacak yeni teorilerin kapılarını açan soruları da gündeme getirmektedir.
Endokannabinoid sistemin yeni hastalık tedavileri için potansiyel bir güce sahip olduğu düşünüldüğünden heyecan verici buluşlardır.
Kaynaklar:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4120766/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5877694/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4789136/#R2
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3997295/
https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.00019.2008
https://en.wikipedia.org/wiki/G_protein-coupled_receptor
https://en.wikipedia.org/wiki/Cannabinoid_receptor
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2865488/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413106000647
